Tratamento das uveítes não infecciosas

Kimble Matos: Colaborador Setor Uveítes da Unifesp/Epm; Pós-doutorado em Oftalmologia e Especialista em Alergia e Imunologia

O tratamento das uveítes deve ser realizado com muito critério. Existe uma gama de tratamentos, dependendo do tipo e gravidade da uveíte. Certamente a grande parte das uveítes dificilmente chega ao especialista, uma vez que são subdiagnosticadas ou mesmo autolimitadas. O principal objetivo do tratamento é abolir o processo inflamatório e evitar sequelas oculares importantes e prevenir a perda visual.

As complicações nas uveítes são glaucoma, catarata, ceratopatia em faixa, edema macular cistoide, vitreíte residual, membrana neovascular sub-retiniana, descolamento de retina e hipotonia.

Como toda uveíte, uma anamnese detalhada pode nos ajudar muito no diagnóstico e consequentemente na condução do caso. O mais importante inicialmente é descartar as causas infecciosas para que possamos seguir no tratamento.

Uma vez descartadas as causas infecciosas, passamos a avaliar a gravidade da inflamação. Muitas vezes, apenas a observação do caso se faz necessária inicialmente.

Basicamente existem duas modalidades de tratamento, o medicamentoso e o cirúrgico. Nesta breve revisão vamos nos ater no tratamento medicamentoso, uma vez que o tratamento cirúrgico se faz em casos restritos e como último recurso, uma vez que ele pode ser indicado na investigação etiológica, como nos casos da vitrectomia ou no tratamento das complicações, tais como catarata, glaucoma, opacidade vítrea ou descolamento de retina.

De um modo geral, os pacientes com uveítes necessitam sim de medicação tópica como parte do tratamento inicial. O corticoide tópico sem sombra de dúvida é o melhor medicamento para controle da inflamação do segmento anterior, a frequência sim vai depender da intensidade da inflamação, quanto mais inflamado, mais frequentes as instilações (lembrando sempre o paciente que o frasco do colírio deverá ser agitado antes do uso). Após o controle inicial da inflamação, a droga deverá ser lentamente reduzida, estando sempre atento a possível alteração da pressão intraocular.

O uso também de drogas cicloplégicas auxilia também no rompimento das sinéquias ou mesmo prevenção das mesmas, assim como no relaxamento do corpo ciliar, que consiste numa importante causa de dor ocular e fotofobia nos pacientes com uveítes. A atropina somente deverá ser usada em casos mais severos e assim mesmo com cuidado para não ocorrer sinéquia em midríase.

Outro recurso que pode ser usado em casos mais refratários é a utilização de corticoide subconjuntival ou até mesmo uso de TPA intracamerular.

O uso destes medicamentos somente deve ser considerado na forma sistêmica. No nosso meio, particularmente a prescrição inicial dos anti-inflamatórios não hormonais é interessante para diminuirmos a inflamação e dor dos pacientes com esclerite, por exemplo, e para que não seja utilizado corticoide sistêmico até que tenham sido afastadas as causas infecciosas e que o resultado do PPD esteja pronto para afastar a tuberculose.

O uso crônico dos anti-inflamatórios não hormonais é muito utilizado para os casos associados com as doenças reumatológicas, o que indiretamente pode favorecer o controle das queixas dos pacientes com uveítes.

Após quase 70 anos da introdução do corticoide na terapia das doenças inflamatórias, este ainda permanece como a droga mais importante no dia a dia do profissional que lida com as doenças inflamatórias.

A eficácia do corticoide se faz presente nas mais variadas situações; entretanto; o grande problema são os inúmeros efeitos colaterais quando se necessita do uso prolongado. Geralmente a introdução do corticoide inicia-se com altas doses e após o controle da inflamação, a diminuição ocorre de forma lenta e gradativa, muitas vezes demorando meses para que o processo termine.

Uma das causas da diminuição lenta do uso do corticoide sistêmico é a supressão do eixo adrenal-pituitário-hipotalâmico, que pode ocorrer nos casos de uso prolongado de corticoide oral, mais que três semanas.

O uso tópico do corticoide é muito efetivo nas uveítes anteriores e nos olhos afácicos ou pseudofácicos e pode ser bastante eficaz no tratamento também das vitreítes e edemas maculares. A monitorização da pressão intraocular é mandatória nestes casos e o uso dos corticoides tópicos fluorados induz a um aumento menor da pressão, entretanto são menos eficazes no controle inflamatório.

Hoje em dia esta modalidade terapêutica tem se mostrado extremamente eficaz no controle da atividade inflamatória. Cada vez mais temos utilizado desta prática em função da ausência de efeitos colaterais sistêmicos e potência terapêutica. O grande empecilho nesta abordagem terapêutica é o potencial aumento da pressão intraocular que pode ocorrer como efeito colateral.

Se o caso é unilateral, mais um motivo para utilizarmos deste recurso, se bem que nada impede que nos casos bilaterais façamos um olho primeiro, neste caso o pior e após uma semana realizamos no outro.  A medida da pressão deve ser feita no dia seguinte, uma semana depois, e após um mês da aplicação. A contraindicação é absoluta quando o paciente apresenta histórico de glaucoma.

Em caso de doenças sistêmicas, a aplicação também poderá ser indicada se a doença estiver controlada sistemicamente e apenas o olho não estiver controlado. Outro tipo de uveíte em que utilizamos muito a aplicação periocular é a uveíte intermediária, pois geralmente não está associada a doença sistêmica.

Quando encontramos o edema macular cistoide, este é o procedimento de escolha, usando a técnica de injeção subtenoniana; entretanto, quando a visão é pior que 20/100 ou mesmo quando encontramos muita vitreíte, a via de escolha pode ser a intravítrea.  

 

Nos dias atuais estamos cada vez mais utilizando o corticoide intravítreo para o tratamento das uveítes posteriores. A triancinolona (4 mg; 0,1 ml) tem apresentado ótimos resultados, durando cerca de 70 dias. Entretanto, a maior complicação sem dúvida é o aumento da pressão intraocular (o que de fato é menos frequente que na injeção subtenoniana). Outra complicação em potencial é o descolamento de retina e endoftalmite, mas que é menos frequente.

Quando necessitamos de um mecanismo mais prolongado, podemos utilizar no nosso caso o implante de dexametasona, Ozurdex, que em média dura cerca de quatro meses, é de fácil aplicação, mas possui um custo elevado em relação a triancinolona (recentemente foi aprovado o seu uso pela ANVISA para uso em uveítes posteriores).

Pode ser tanto via endovenosa, na forma de pulsoterapia ou mais comumente o uso oral.

A pulsoterapia deve ser preconizada nos casos mais agressivos e quando se deve um efeito rápido e potente. O uso de metilprednisolona, na dosagem de 1 grama, por três dias – lembrando sempre da profilaxia contra estrongiloides (albendazol 400 mg em dose única). A indicação, se possível, de internação, ou mais frequentemente, como temos feito, em regime ambulatorial. A pulsoterapia é muito indicada nos pacientes com quadro de Vogt-Koyanagi-Harada, na crise e principalmente quando apresenta manifestações neurológicas importantes.

O uso mais frequente é da administração oral do corticoide. Neste caso, dependendo da inflamação podemos iniciar com a dose imunossupressora de 1 mg/kg/dia e a partir daí lentamente diminuir a dose a cada 10 dias, por exemplo. A grande vantagem do corticoide oral é o custo baixo e efetividade de todas as vias inflamatórias da droga, sendo por isso utilizada de forma ampla e abrangente em todas as especialidades médicas e situações onde se deseja parar o processo inflamatório. Porém, toda esta eficácia apresenta as suas potenciais complicações, tais como inúmeros efeitos colaterais e da mais extensa forma de apresentação, tais como: ganho de peso, diabetes, hipertensão, gastrite/úlcera, osteoporose e alterações psicossomáticas, somente para citar alguns exemplos.

Quando mencionamos estas drogas, estamos nos referindo às medicações (lembrando também que os corticoides são também imunossupressores) que têm a capacidade de modular o sistema imunológico, causando nestes casos a supressão do mesmo. As doenças de autoagressão consistem naquelas em que o próprio sistema imunológico agride e provoca um quadro inflamatório, destruindo assim estruturas nobres (no nosso caso, o olho).

Essas drogas também possuem a capacidade de modificar o curso da doença e muitas vezes poupando o uso de corticoide. Devemos sempre levar em consideração o uso de imunossupressores quando o paciente fica dependente do uso de corticoide por pelo menos três meses, ou mesmo quando o corticoide por si só não é mais capaz de controlar o processo inflamatório.

Os riscos e os benefícios do uso de imunossupressores devem ser exaustivamente explicados e discutidos com os pacientes e familiares. De um modo geral, sabemos apenas quando começamos a imunossupressão, nunca menos de dois anos de tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, o médico tem que ter certeza de que não existe infecção concomitante, alterações hepáticas ou renais, ou gravidez.

Existem basicamente quatro categorias de imunossupressores; os antimetabólitos, inibidores de linfócitos T, agentes alquilantes e os modificadores da resposta biológicos.

Muitas vezes o efeito inicial da droga pode levar algumas semanas, portanto não é incomum termos que associar o uso de corticoides para um efeito imediato.

O acompanhamento destes pacientes deve ser feito de forma efetiva, com exames de sangue; hemograma completo, TGO, TGP, ureia, creatinina e glicemia. Inicialmente um exame basal depois em 10 dias, e com um mês. Após isto, no caso específico da ciclosporina, medir também a pressão arterial. Os agentes alquilantes devem ser monitorados em relação a azoospermia nos homens e também na cistite hemorrágica, assim como uma maior incidência de neoplasias. 

 

Os antimetabólitos compreendem azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetila e leflunomida. Estes são geralmente a primeira linha de imunossupressores após o uso dos corticoides.

A azatioprina – análogo da purina nucleosídeo, interfere na replicação do DNA e transcrição do RNA, é administrada na dose a partir de 2 mg/kg ao dia. Pode ser utilizada nos pacientes com Behçet, uveíte intermediária, Vogt-Koyanagi-Harada e esclerite.

Existe uma variabilidade da resposta clínica entre os pacientes, causada provavelmente pela resposta genética da atividade da tiopurina S metiltransferase (TPMT), uma enzima responsável pelo metabolismo da 6- mercaptopurina (6-MP). Existe um teste genético para determinar se o paciente pode ou não usar a azatioprina. 

É um análogo do ácido fólico e inibidor da redutase di-hidrofolato. É muito utilizado na reumatologia, principalmente na pediatria. Existem vários protocolos comprovando a eficácia nos pacientes com artrite reumatoide juvenil. Nos casos de uveíte anterior, associado a doenças reumáticas refratárias ao tratamento com corticoide tópico.

Outra grande vantagem também desta droga é o uso de apenas uma tomada semanal, na dose de 15-25 mg e uso também de ácido fólico concomitante. O pico de ação do metotrexato é de seis meses.

A avaliação hepática é muito importante, pois a hepatotoxicidade reversível pode ocorrer em até 15% dos casos. O metotrexato intravítreo, 400 microgramas/0,1 ml, pode ser usado em casos refratários, durando cerca de quatro meses e não provoca aumento da pressão intraocular

O micofenolato mofetila é um inibidor tanto da inosina monofosfato desidrogenase e replicação do DNA. Possui uma ótima biodisponibilidade oral na dose de 1-1,5 g duas vezes ao dia em adultos, e possui um efeito mais rápido que o metotrexato, além de também ser usado em crianças.

Existem relatos também de eficácia em casos de falha em uso de azatioprina e também menos efeitos colaterais.

Os inibidores de linfócitos T são: ciclosporina, tacrolimo e sirolimo.

Disponível na forma oral, dose de 2-5 mg/kg/dia. Sendo que os principais efeitos adversos são a hipertensão e nefrotoxicidade. Pode ser usada em casos de Beçhet, Vogt-Koyanagi-Harada, uveíte intermediária. No nosso meio é amplamente utilizada, pois nossos pacientes podem receber o medicamento da rede pública, que é disponibilizado para os pacientes da nefrologia, transplantados renais.

Tacrolimo – ou FK506 – é dado na dose de 0,10-0,15 mg/kg/dia, pode ser usado da mesma forma que a ciclosporina, entretanto com menos efeitos colaterais.

Ciclofosfamida e clorambucil são drogas muito potentes do ponto de vista de resolução do processo inflamatório. Se utilizadas bem no começo do quadro inflamatório, possuem a capacidade de excluir e destruir os linfócitos T de memória, que são os mais resistentes e duráveis no processo de manutenção da doença autoimune, de médio e longo tempo. Outro fator atraente nestas drogas é o custo muito baixo, não onerando o sistema público de saúde.

Entretanto, temos de tomar muito cuidado com a possibilidade de aparecimento de neoplasia, uma vez que pacientes com doenças autoimunes já são por si sós mais propensos a doenças neoplásicas.

Por tais motivos, não utilizamos os agentes alquilantes por mais de seis meses.

Especialmente na ciclofosfamida, recomendamos sempre a ingesta de pelo menos dois litros de água/dia, para prevenir a cistite hemorrágica.

Em casos muito graves, a pulsoterapia de ciclofosfamida também pode ser utilizada e continuada com a ciclofosfamida oral. A monitorização deve ser feita com o hemograma e a droga descontinuada se o nível de leucócitos cair abaixo de 2500 e/ou ocorrer hematúria.

O clorambucil não é indicado em homens na idade fértil que desejam ter filhos, pois pode provocar uma azoospermia irreversível. Sendo também uma droga mielotóxica, a contagem de plaquetas e leucócitos deve ser acompanhada de perto. Foi comprovada a sua eficácia nos pacientes com Behçet e oftalmia simpática.

  

O processo inflamatório se dá por uma série de interações células células, e esta interação se dá por meio das interleucinas. Os inibidores destas interleucinas recebem a denominação de modificadores da resposta biológica.

Hoje existem diversos protocolos dos biológicos nas uveítes.  Ressaltamos que apesar de promissores, o custo do tratamento ainda é proibitivo para o uso em larga escala. Utilizamos como terceira linha de imunomodulação. Em conjunto com os colegas da reumatologia, usamos os biológicos mais por conveniência da indicação sistêmica da droga ou quando houver falha no tratamento com os imunossupressores convencionais.

O etanercepte (bloqueador do receptor do TNF), por exemplo, amplamente utilizado na artrite reumatoide juvenil poliarticular, se mostrou até o momento ineficaz no tratamento das uveítes e paradoxalmente até mesmo induzindo o aparecimento de inflamação intraocular. Em nosso serviço, tivemos uma paciente com um quadro recidivante de esclerite pelo uso de etanercepte.

O infliximabe um agente quimérico, anti-TNF, utilizado em pacientes com Behçet, uveíte idiopática, sarcoidose, Vogt-Koyanagi-Harada, com infusões endovenosas.

Em nosso meio, o cuidado deve ser na profilaxia da tuberculose e no risco de piora de doenças desmielinizantes.

Baixas doses de metotrexato, 5-7,5 mg por semana devem ser administradas para prevenir o aparecimento de autoanticorpos contra a droga ou mesmo o risco de desenvolvimento de uma síndrome lúpus like.

O adalimumabe é um anticorpo totalmente humanizado e por isso mais eficiente que o infliximabe no controle da inflamação, sendo eficaz em 88% dos pacientes pediátricos e próximo de 100% em adultos com doença de Behçet. A administração é subcutânea a cada duas semanas.

O rituximabe é um anticorpo quimérico monoclonal direcionado contra células CD20+ (linfócitos B), sendo este um tratamento extremamente agressivo e utilizado apenas como recurso nos casos de granulomatose com poliangiite, esclerite necrosante e neuro-Behçet, ou quando todas as formas de imunossupressão falharam.

O interferon é uma droga utilizada quando houver falha nas outras terapias; existem vários relatos de sucesso na literatura em pacientes com Behçet e no tratamento de edema macular cistoide resistente. O custo do tratamento é bastante elevado e frequentemente os pacientes apresentam a síndrome Flu like.

O uso de anti-VEGF, Avastin, intravítreo, pode ser feito em pacientes com presença de neovasos e/ou membrana neovascular sub-retiniana, mas de um modo geral se mostra ineficaz no controle do processo inflamatório.

 

Este guia de tratamento para terapia das uveítes não infecciosas foi apresentado na reunião da Academia Americana de Oftalmologia em novembro de 2017. Foi feito um questionário para 130 médicos de todo o mundo sobre o tratamento das uveítes não infecciosas.

As conclusões foram que o uso dos biológicos deve ser feito quando houver falha ou dependência do uso do corticoide ou falha no uso dos imunossupressores convencionais.

Os imunossupressores convencionais devem ser utilizados nas doenças potencialmente graves do ponto de vista sistêmico e quando potencialmente graves também para a visão. A espessura macular maior que 240 micro ou mais pode ser um fator a mais para uso dos imunossupressores convencionais.

Algumas doenças por si sós já são importantes para o uso dos biológicos, tais como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, psoríase, artrite psoriásica, colite ulcerativa e doença de Crohn.

Caso a terapia não funcione mesmo com a droga na sua dose máxima, o diagnóstico deve ser reconsiderado. A não aderência ao tratamento é também um importante fator de insucesso do tratamento. Outro fator importante também como falha no tratamento é a síndrome mascarada ou uma doença infecciosa, tal como sífilis, tuberculose ou causas virais.

Muitas vezes, nos casos com uveíte intermediária, a vitrectomia deve ser feita para que se remova o estímulo antigênico na base do vítreo.

Uma questão difícil de responder ao paciente é quando retirar a medicação, muitas vezes a doença está inativa há vários meses ou mesmo a vontade  de engravidar das mulheres nos fazem discutir a possibilidade de retirada da droga.

As drogas utilizadas são micofenolato mofetila, azatioprina, tacrolimo, ciclosporina, ciclofosfamida, clorambucil, metotrexato, adalimumabe, infliximabe e interferon.

Adalimumabe em combinação com metotrexato previne o aparecimento de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide juvenil.

O infliximabe apresenta um ótima eficácia nos pacientes com Behçet.

A conclusão do estudo FOCUS é que o tratamento deste tipo de uveíte é extremante individual e pela falta de estudos prospectivos randomizados é difícil determinar exatamente qual a melhor opção terapêutica em cada caso específico.

Mais estudos serão necessários para avaliar a melhor forma de tratamento, assim como o seguimento a médio e longo prazo destas novas terapias.