A Evolução da Fototerapia a Laser em Retina

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Daniel Lavinsky – Professor Associado Oftalmologia- UFRGS; Especialista em Retina e Vítreo pela UNIFESP; Pós-doutorado pela Stanford University, California
Inicialmente, o tratamento das lesões vaculares retinianas, incluindo a retinopatia diabética, tinha como princípio a emissão de calor diretamente nos vasos para tentar se obter oclusão da neovascularização e dos microaneurismas, e isso era realizado com os sistemas de arco de xenônio. Porém, ao se tentar utilizar o laser de Ruby este efeito não foi possível devido ao comprimento de onda vermelho que não era absorvido pelos vasos de modo eficaz.
 
Como não era possível coagular o vaso, foi proposto a fotocoagulação da retina adjacente o que ficou conhecido como panfocoagulação. Essa técnica, refinada com o uso do laser de fonte gasosa de argônio foi incorporada no estudo DRS e após no ETDRS para tratamento não só da retinopatia diabética proliferativa, mas também do edema macular, e se tornou o padrão de tratamento até o início do uso dos anti-VEGF na prática clínica. 
Se passaram 60 anos, porém muitos ainda pensam no uso do laser em retina com a mesma mentalidade dos primeiros anos, com o objetivo de gerar uma lesão visível, com o centro esbranquiçado e bordas acinzentadas, que experimentalmente observamos ser uma lesão irreversível de necrose de coagulação, com perda total dos fotorreceptores e dependendo da energia, causa lesão das camadas internas retinianas, incluindo a camada de fibras nervosas. Para tentar evitar esse efeito térmico danoso aos tecidos neuroretinianos, novos protocolos e principalmente novas tecnologias foram incorporadas as plataformas de fototerapia a laser, dentre elas a fotoestimulação a laser com baixa energia e alta densidade. 
O primeiro estudo que trouxe um nível de evidência alto para o tratamento com laser do edema macular diabético foi o ETDRS, que reportou uma redução de 50% no risco de perda moderada de visão. Porém, quando analisamos os resultados com detalhe, percebemos que este estudo incluiu um número alto de pacientes com visão melhor que 20/20, ou seja, não havia espaço para melhora de visão. Quando foram analisados somente os pacientes com visão pior que 20/40, cerca de 40% dos pacientes ganharam pelo menos duas linhas de visão na tabela ETDRS, o que é um resultado muito bom até mesmo nos parâmetros atuais com o uso de antiangiogênicos. Porém, os efeitos adversos desta técnica não eram desprezíveis, principalmente perda de contraste e visão de cores, além de redução de sensibilidade, devido ao grande número de lesões visíveis próximas da região foveal. Novos protocolos, como o ETDRS modificado, foram incorporados nos estudos clínicos mais atuais, inclusive pelo grupo DRCR. Net, porém, nunca houve um estudo comparando esse protocolo modificado versus o ETDRS padrão e com o receio de gerar escotomas, e outros efeitos negativos da fotocoagulação macular, cada vez mais os resultados foram ficando mais distantes da melhora do estudo original. No protocolo B, por exemplo, a média de ganho de letras no grupo tratado com laser foi 8 letras, comparado com duas letras do grupo triamcinolona em 3 anos, porém no protocolo I esse ganho foi reduzido a três letras ou duas letras no estudo RESTORE. Mesmo nos estudos com anti-VEGF, cerca de 44% dos pacientes necessitaram de laser em 5 anos, o que significa que existe um espaço para se desenvolver um tratamento otimizado com laser com mínimo ou nenhum efeito adverso. 
Dados experimentais de reação tecido/ laser demonstraram que o calor absorvido pelo epitélio pigmentado retiniano é capaz de expressar proteínas de choque térmico (HSP) que tem um efeito protetor para as células do EPR e dos fotorreceptores e se o aumento da temperatura não é letal para a célula, esse efeito pode explicar, pelo menos em parte, como a fototerapia a laser funcionaria na região macular. Porém, células mortas não expressam nenhuma proteína, o que sugere que o efeito da fotocoagulação envolve as adjacências da lesão e não a marca em si, o que justifica o protocolo de grade que mantém a distância de duas marcas entre cada aplicação, já que o que está expressando as proteínas ligadas ao calor está nas células ao redor do epicentro de temperatura (Figura 1). Assim, com o controle de temperatura reduzindo a energia aplicada no tecido, podemos manter os efeitos bioquímicos da fotoestimulação, sem o efeito adverso da fotocoagulação. Esta é a base teórica das terapias da baixa energia como laser de micropulso e o laser PASCAL utilizando o algoritmo Endpoint Management. 
 
Figura 1 – Expressão de HSP em coelhos após aplicação de laser com 100% da energia para uma marca pouco visível e 30% de energia.
O Endpoint Management que o laser PASCAL utiliza é um método que permite o controle preciso do nível de energia necessária para o tratamento de doenças maculares. Ele funciona através da aplicação de uma marca de titulação fora das arcadas vasculares e essa marca pouco visível em três segundos é considerada 100% da energia (Figura 2). Para o tratamento da região macular, se utiliza 30% desta marca teste, o que nos estudos experimentais não causou dano tecidual a retina e EPR, porém foi capaz de estimular a expressão da HSP em 100% da marca, o que possibilita o tratamento quase confluente dos disparos para uma maior efetividade na ativação e estimulação do EPR. Este tratamento em alta densidade é uma das principais mudanças de paradigma nos métodos otimizados de fototerapia a laser, e o que justifica resultados inferiores de estudos como o protocolo A do DRCR.net que tentou reduzir a intensidade do laser como Mild Macular Grid, porém eles não aumentaram a densidade do tratamento, pelo contrário, eles reduziram para três marcas de distância entre os disparos. 
 
Figura 2- Tela do laser PASCAL com o protocolo EndoPoint Management e como se visualiza as marcas referência na autofluorescência, sem sinais de dano tecidual no grid utilizando 30% da energia.
Os resultados dos estudos experimentais demonstraram além do efeito celular da fotoestimulação ao EPR, mas também a retina interna com a ativação de células gliais com a expressão de GFAP, incluindo as células de Muller. Com essa base teórica, iniciamos o tratamento de doenças maculares como a corioretinopatia serosa central crônica, o edema macular diabético e mais recentemente a telangiectasia macular tipo 2. Nos pacientes com serosa central crônica, cerca de 81% dos pacientes apresentaram melhora completa do fluido subretiniano, 19% parcial e nenhum paciente neste estudo foi não respondedor, com uma redução significativa da espessura macular central, melhora da acuidade visual e uma redução limitada, porém significativa da espessura coroidal central avaliada pelo SD-OCT (Figura 3). A média de tratamentos nesses pacientes foram de duas aplicações por ano. 
Estamos com um estudo randomizado duplo mascarado para o tratamento do edema macular diabético em andamento, com o objetivo principal de testar o efeito da fotoestimulação na acuidade visual e espessura macular central, e principalmente na redução do número de injeções de anti-VEGF, que é algo que percebemos na nossa prática clínica, porém não há evidências adequadas para confirmar essa hipótese. Nos pacientes com edema macular diabético, além da redução do edema medido pela espessura macular central do OCT, podemos observar uma redução dos microaneurismas, mesmo não sendo tratados diretamente como um tratamento focal padrão. Esse efeito pode estar relacionado a ativação das células de Muller com restabelecimento parcial da barreira hematorretiniana interna. 
Mais recentemente, utilizamos o protocolo de Endpoint Management com o laser PASCAL para o tratamento da MacTel tipo 2 e observamos em um estudo randomizado duplo mascarado a redução da área de perda da zona elipsoide central em um ano no grupo laser comparado ao grupo SHAM, com uma restruturação parcial das camadas dos fotorreceptores (Figura 4) e um efeito funcional avaliado pela perimetria de fundo automatizada. A fotoestimulação ao EPR com expressão de proteínas protetoras como as HSP e a ativação de células de Muller podem justificar em parte esse efeito tecidual e estamos acompanhando esses pacientes para avaliar o resultado estrutural e funcional de longo prazo desta terapia.