Jorge Rocha
Denise Marinho Pardini
Poucas intervenções modificaram de maneira tão profunda a história natural das doenças retinianas quanto a terapia anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ou Fator de Crescimento Endotelial Vascular). Em aproximadamente duas décadas, passamos de uma realidade em que a neovascularização macular frequentemente evoluía para perda visual irreversível para um cenário no qual preservar e muitas vezes recuperar a visão tornou-se um objetivo factível.
Essa transformação, entretanto, trouxe um novo desafio. Uma vez demonstrada a eficácia da inibição do VEGF, a pergunta deixou progressivamente de ser “é possível controlar a doença?” e passou a ser “por quanto tempo conseguimos mantê-la controlada?”
A evolução dos anti-VEGF pode, portanto, ser compreendida como uma busca contínua por eficácia, durabilidade e redução da carga terapêutica.
Bevacizumabe: quando tudo começou
O bevacizumabe (Avastin®) não foi desenvolvido para a retina. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado contra o VEGF-A, originalmente desenvolvido para administração sistêmica em oncologia. Ainda assim, sua utilização intravítrea off-label tornou-se um dos acontecimentos mais importantes da história da retinologia moderna.
Os primeiros relatos de seu uso intraocular, em 2005, mostraram redução do fluido sub-retiniano e da atividade angiográfica em pacientes com degeneração macular relacionada à idade neovascular (DMRIn). A resposta anatômica observada despertou rapidamente o interesse da comunidade de retina, e o bevacizumabe passou a ser utilizado em escala crescente.
Nos anos seguintes, séries clínicas e posteriormente estudos randomizados forneceram evidências mais robustas de sua eficácia. Entre eles, o ABC Trial demonstrou que o bevacizumabe intravítreo era capaz não apenas de reduzir a perda visual, mas de proporcionar ganho significativo de acuidade visual em pacientes com DMRIn.
A mudança de paradigma foi profunda. Até então, estratégias como a fotocoagulação a laser e a terapia fotodinâmica tinham como principal objetivo limitar a perda visual. Com a inibição do VEGF, ganhar visão passou a ser um desfecho alcançável.
O sucesso do bevacizumabe abriu caminho para uma transformação que modificaria definitivamente o tratamento das doenças vasculares e neovasculares da retina.
Ranibizumabe e aflibercepte: consolidando a revolução
O ranibizumabe (Lucentis®), um fragmento de anticorpo desenvolvido especificamente para administração intraocular, representou o passo seguinte na consolidação científica da terapia anti-VEGF.
Os estudos MARINA e ANCHOR estabeleceram um novo padrão para o tratamento da DMRI. Pela primeira vez, grandes ensaios clínicos de fase 3 demonstravam que uma terapia intravítrea poderia não apenas prevenir a perda visual na maioria dos pacientes, mas proporcionar ganho significativo de visão em uma parcela expressiva deles.
Poucos anos depois, o estudo CATT respondeu a uma questão que já fazia parte da prática clínica: bevacizumabe e ranibizumabe apresentavam eficácia comparável? Quando administrados segundo o mesmo regime, os dois medicamentos produziram efeitos equivalentes sobre a acuidade visual em um ano. Resultados semelhantes foram posteriormente observados em outros grandes estudos comparativos, como o IVAN.
A chegada do aflibercepte (Eylea®) acrescentou uma nova estratégia molecular. Diferentemente de um anticorpo convencional, o aflibercepte funciona como um receptor solúvel de alta afinidade, um VEGF trap, capaz de se ligar ao VEGF-A, VEGF-B e PlGF (Fator de Crescimento Placentário). Nos estudos VIEW 1 e VIEW 2, o aflibercepte 2 mg administrado a cada oito semanas, após três doses mensais iniciais, apresentou resultados de acuidade visual não inferiores aos obtidos com ranibizumabe mensal.
A importância desse resultado ultrapassava a comparação entre duas moléculas. A eficácia da inibição do VEGF já estava estabelecida; surgia agora um novo objetivo: manter o mesmo controle da doença reduzindo a frequência de tratamento.
Até então, a terapia que havia revolucionado o prognóstico visual trazia consigo um importante ônus: aplicações intravítreas e acompanhamento praticamente mensais para muitos pacientes. Nascia, assim, a busca pela durabilidade.
A segunda geração: não basta controlar, é preciso durar
Os anos seguintes trouxeram moléculas e estratégias desenvolvidas com um objetivo cada vez mais claro: prolongar os intervalos entre os tratamentos sem comprometer os resultados funcionais e anatômicos.
O faricimabe (Vabysmo®) introduziu um novo conceito ao bloquear simultaneamente duas vias envolvidas na angiogênese e na instabilidade vascular: VEGF-A e angiopoietina-2 (Ang-2). Trata-se do primeiro anticorpo biespecífico aprovado para uso intraocular.
Nos estudos de fase 3 TENAYA e LUCERNE, pacientes com DMRIn tratados com faricimabe apresentaram resultados visuais comparáveis aos obtidos com aflibercepte 2 mg, com possibilidade de intervalos de tratamento de até 16 semanas. Os resultados de dois anos reforçaram a durabilidade dessa estratégia: na semana 112, 59,0% e 66,9% dos pacientes nos estudos TENAYA e LUCERNE, respectivamente, estavam em intervalos de 16 semanas; 74,1% e 81,2% atingiram intervalos de pelo menos 12 semanas.
Outra estratégia foi aumentar a dose de uma molécula já amplamente estabelecida. O aflibercepte 8 mg (Eylea HD®) foi desenvolvido com o objetivo de prolongar a supressão da atividade da doença. No estudo de fase 3 PULSAR, regimes de aflibercepte 8 mg inicialmente administrados a cada 12 ou 16 semanas demonstraram resultados de acuidade visual não inferiores aos do aflibercepte 2 mg administrado a cada oito semanas.
A segunda geração dos anti-VEGF deixa, portanto, uma mensagem clara: o próximo ganho terapêutico talvez não dependa apenas de aumentar a acuidade visual média alcançada nos ensaios clínicos, mas de preservar esses resultados com menos injeções e menor número de visitas.
Essa diferença torna-se particularmente relevante quando consideramos doenças que exigem tratamento durante anos. A carga terapêutica continua sendo uma das principais limitações da terapia anti-VEGF no mundo real.
Bevacizumabe on-label: o fechamento de um ciclo
Em 24 de julho de 2026, um acontecimento particularmente simbólico acrescentou um novo capítulo a essa história.
A FDA aprovou o LYTENAVA™ (bevacizumab-vikg) para o tratamento da DMRIn, tornando-o a primeira formulação oftálmica de bevacizumabe aprovada especificamente para essa indicação nos Estados Unidos.
Diferentemente do bevacizumabe originalmente desenvolvido para uso intravenoso em oncologia e posteriormente fracionado para utilização intravítrea off-label, o LYTENAVA foi desenvolvido especificamente como uma formulação oftálmica para administração intravítrea.
A aprovação tem um significado que ultrapassa a chegada de mais uma opção terapêutica. Mais de duas décadas depois dos primeiros relatos que transformaram o bevacizumabe em um dos medicamentos mais utilizados na retina, a mesma molécula ganha uma formulação oftálmica com aprovação regulatória específica nos Estados Unidos.
O medicamento que ajudou a iniciar a revolução anti-VEGF retorna para fechar um ciclo, agora on-label.
TKI: bloquear a sinalização por dentro
Apesar do avanço das moléculas de maior duração, a maior parte das estratégias atuais continua dependendo de aplicações intravítreas periódicas. Os inibidores de tirosina-quinase (TKIs) propõem uma abordagem diferente.
Enquanto os anti-VEGF convencionais neutralizam o VEGF no espaço extracelular ou impedem sua interação com seus receptores, os TKIs atuam intracelularmente, bloqueando a atividade tirosina-quinase associada aos receptores envolvidos na sinalização angiogênica.
Um dos programas mais avançados dessa estratégia é o DURAVYU™ (EYP-1901), que combina o TKI vorolanib a um sistema bioerodível de liberação sustentada para administração intravítrea. O objetivo é particularmente atraente: manter a inibição da via VEGF durante meses após uma única administração.
Atualmente, o programa encontra-se em fase 3 para DMRIn, com os estudos LUGANO e LUCIA avaliando sua eficácia e segurança em comparação com o tratamento com aflibercepte.
Se os resultados confirmarem eficácia, segurança e durabilidade adequadas, os TKIs poderão representar mais do que simplesmente uma nova classe de moléculas. Poderão modificar a própria lógica do tratamento: em vez de administrar repetidamente uma proteína anti-VEGF, utilizar um sistema capaz de manter a sinalização angiogênica continuamente inibida durante períodos prolongados.
Terapia gênica: e se o próprio olho produzisse o tratamento?
Talvez a mudança conceitual mais ambiciosa esteja na terapia gênica.
Se um dos principais desafios atuais é a necessidade de administrar repetidamente uma proteína terapêutica ao olho, por que não fornecer às próprias células o código genético necessário para produzi-la continuamente?
Esse é o princípio de diferentes plataformas de terapia gênica atualmente em desenvolvimento para doenças retinianas exsudativas. Vetores virais são utilizados para transportar material genético capaz de induzir expressão intraocular sustentada de proteínas com atividade antiangiogênica.
Entre os programas mais avançados está o surabgene lomparvovec (sura-vec; ABBV-RGX-314), que utiliza um vetor AAV8 para induzir a expressão intraocular de um fragmento de anticorpo anti-VEGF semelhante ao ranibizumabe. Na DMRIn, os estudos pivotais de fase 3 ATMOSPHERE e ASCENT avaliam sua administração sub-retiniana. Paralelamente, outras vias de administração, incluindo a supracoroidal, vêm sendo investigadas.
Outro programa em estágio avançado é o 4D-150, uma terapia gênica intravítrea baseada em vetor AAV, atualmente avaliada em estudos de fase 3 para DMRIn. A plataforma foi desenvolvida para promover expressão sustentada de moléculas capazes de atuar sobre a sinalização do VEGF após uma única administração intravítrea.
O conceito transforma radicalmente nossa maneira de pensar o tratamento. Em vez de administrar repetidamente o medicamento, o objetivo passa a ser transformar o próprio olho em uma biofábrica terapêutica, capaz de produzir continuamente sua terapia antiangiogênica.
Naturalmente, questões importantes permanecem em investigação: segurança a longo prazo, resposta inflamatória, variabilidade e controle da expressão do transgene, seleção adequada dos pacientes e, principalmente, como manejar uma terapia cuja atividade pode persistir durante anos.
Mas a pergunta que orienta o desenvolvimento dessas tecnologias é fascinante: será possível substituir dezenas de injeções ao longo da vida por uma única intervenção?
Uma revolução ainda em curso
A história dos anti-VEGF é também a história de como os objetivos da retinologia mudaram. Primeiro, aprendemos a bloquear o VEGF e evitar a perda visual. Depois, passamos a recuperar visão. Em seguida, buscamos manter esses resultados com intervalos progressivamente maiores.
Hoje, entramos em uma nova etapa. Anticorpos biespecíficos, doses de maior concentração, sistemas de liberação prolongada, inibidores de tirosina-quinase e terapia gênica apontam para um objetivo comum: reduzir a dependência das injeções intravítreas repetidas sem abrir mão do controle da doença e da preservação visual.
Talvez a próxima grande revolução da terapia anti-VEGF não seja simplesmente uma molécula mais potente. Talvez seja chegar ao momento em que o sucesso do tratamento deixe de ser medido apenas pelo número de letras ganhas e passe também a ser medido pelo tempo durante o qual conseguimos manter nossos pacientes enxergando bem sem necessidade de uma nova intervenção.
A revolução iniciada há duas décadas ainda não terminou. Ela apenas mudou de objetivo.
