Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel descobriram como tornar células sensíveis à luz. Na oftalmologia, a primeira terapia optogenética para retinose pigmentar está em análise na FDA, com decisão prevista para 2027
O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2026 foi concedido a três pesquisadores cujo trabalho começou com uma alga e hoje chega à retina humana. O americano Karl Deisseroth, da Universidade Stanford, e os alemães Peter Hegemann, da Universidade Humboldt de Berlim, e Georg Nagel, da Universidade de Würzburg, foram reconhecidos pelas descobertas sobre canais iônicos ativados por luz e pelo desenvolvimento da optogenética. O anúncio foi feito em 5 de outubro pela Assembleia Nobel do Instituto Karolinska, em Estocolmo, e o prêmio de 12 milhões de coroas suecas será dividido entre os três.
A optogenética consiste em introduzir em células específicas genes que codificam proteínas sensíveis à luz. Uma vez expressas, essas proteínas fazem com que as células sejam ativadas ou inibidas por luz de determinado comprimento de onda, com precisão de milissegundos. Nos laboratórios, a técnica se tornou uma das principais ferramentas para mapear circuitos neurais e estudar o papel de grupos de neurônios em memória, movimento e comportamento. Para a oftalmologia, o interesse vai além da pesquisa básica: a retina é o tecido em que a optogenética está mais perto de se tornar tratamento.
Da alga ao neurônio
No início dos anos 1990, Hegemann estudava a resposta da alga verde Chlamydomonas à luz e propôs que uma única proteína pudesse captar fótons e, ao mesmo tempo, funcionar como canal iônico. Nagel testou a hipótese ao expressar genes da alga em oócitos de rã, o que levou à identificação das canalrodopsinas. Em 2003, os dois mostraram que a canalrodopsina-2 gerava correntes elétricas em células humanas quando iluminada. Em 2005, Deisseroth demonstrou que a proteína permitia controlar neurônios de mamíferos com pulsos de luz, e o termo optogenética passou a ser usado no ano seguinte.
Para o oftalmologista, há uma relação direta com a fisiologia que já conhece. Assim como a rodopsina dos bastonetes, as canalrodopsinas usam o retinal como cromóforo. A diferença é que funcionam como canais iônicos: ao absorver luz, abrem-se e despolarizam a célula diretamente, sem depender da cascata de fototransdução.
Por que a retina
Na retinose pigmentar, a degeneração atinge primeiro os fotorreceptores, enquanto parte das células bipolares e ganglionares permanece viável mesmo em fases avançadas. A estratégia optogenética transforma esses neurônios remanescentes em novos sensores de luz, capazes de gerar sinais e enviá-los ao cérebro. Como não corrige um gene específico, a abordagem é independente da mutação. É uma vantagem relevante em uma doença associada a dezenas de genes, na qual a terapia gênica de reposição disponível, a voretigeno neparvoveque, atende apenas pacientes com mutações bialélicas em RPE65.
O olho também favorece a tecnologia por ser acessível a injeções intravítreas e por receber a luz como estímulo natural. Paul Bresge, CEO da Ray Therapeutics, resumiu essa vantagem: na retina, “basta o paciente abrir os olhos e a luz está lá”.
Onde está a clínica
A terapia mais avançada é o Mogenry (sonpiretigene isteparvovec, antes chamado MCO-010), da americana Nanoscope Therapeutics. Aplicado em injeção intravítrea única, usa um vetor viral adenoassociado (AAV) para levar às células bipolares ON o gene de uma opsina sintética de banda larga, sem necessidade de teste genético nem de cirurgia sub-retiniana. Em setembro, a FDA aceitou o pedido de registro (BLA) para adultos com retinose pigmentar e perda visual grave, com decisão prevista para o primeiro semestre de 2027. Se aprovado, será a primeira terapia gênica independente de mutação para essa população.
O pedido se apoia no estudo RESTORE, de fase 2b/3, randomizado, duplo-mascarado e controlado por sham, com 27 pacientes (18 tratados em duas doses e 9 no grupo sham). Segundo os dados divulgados, na semana 52 a acuidade visual melhorou 0,337 logMAR no braço de dose alta (p = 0,021 versus sham) e 0,382 logMAR no de dose baixa (p = 0,029). Na semana 76, o ganho no braço de dose alta chegou a 0,539 logMAR (p = 0,001). Não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento em dois anos de seguimento. Os achados oculares mais frequentes foram inflamação de câmara anterior (cerca de 44%) e aumento da pressão intraocular (cerca de 39%), de intensidade leve a moderada e controlados com medicação tópica.
Antes disso, em 2021, o estudo PIONEER, da francesa GenSight Biologics, publicou na Nature Medicine o primeiro relato de recuperação visual parcial com optogenética em humanos. O trabalho, liderado por José-Alain Sahel, do Institut de la Vision (Paris) e da Universidade de Pittsburgh, e por Botond Roska, do Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel, usou a proteína ChrimsonR expressa em células ganglionares. O paciente, com diagnóstico de retinose pigmentar havia 40 anos e apenas percepção luminosa, passou a localizar e tocar objetos usando óculos que projetavam a cena em luz âmbar sobre a retina tratada. Com os óculos, identificou um caderno grande em 92% das tentativas. Sem eles, não teve sucesso.
A Ray Therapeutics, também dos Estados Unidos, conduz um estudo de fase 1/2 com o RTx-015, terapia optogenética intravítrea para retinose pigmentar avançada. Em abril, o produto recebeu a designação RMAT da FDA e a designação PRIME da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). A empresa relata melhora visual em todas as doses testadas, mas ainda não divulgou dados quantitativos.
O que esperar
Apesar do avanço, a própria Assembleia Nobel ressaltou que os resultados em pacientes ainda são limitados. A visão obtida com optogenética não equivale à visão natural: os ganhos relatados até aqui partem de pacientes com perda visual grave e envolvem, em geral, percepção de formas, movimento e localização de objetos. Durabilidade da expressão gênica, resposta inflamatória ao vetor, faixa de luminosidade em que cada proteína funciona e seleção de candidatos com retina interna preservada seguem em avaliação.
Ainda assim, o caminho aberto pelos laureados pode mudar a rotina do retinólogo. Por ser aplicada no consultório, sem cirurgia e sem genotipagem, uma terapia como o Mogenry poderia ser adotada de forma ampla por clínicas de retina, segundo Allen Ho, consultor médico-chefe da Nanoscope. A empresa também tem designações regulatórias para a doença de Stargardt, sinal de que a abordagem pode se estender a outras distrofias de fotorreceptores. Até o momento, nenhuma terapia optogenética está aprovada, no Brasil ou no exterior.
