Um novo estudo prospectivo, publicado na JAMA Ophthalmology em 23 de junho de 2025, revelou que alterações germinativas nos genes de reparo de incompatibilidade do DNA (MMR), tradicionalmente associadas à síndrome de Lynch, estão presentes com maior frequência em pacientes com melanoma uveal (MU). A descoberta levanta a hipótese de que essas variantes possam representar um novo fator genético de risco para a doença.
Análise genética detalhada de pacientes com MU
A pesquisa foi conduzida por Anaïs Le Ven e sua equipe do Inserm U1339, em Paris, e incluiu 381 pacientes diagnosticados com MU entre julho de 2021 e fevereiro de 2023. Todos os participantes concordaram em realizar testes genéticos ampliados. As amostras de DNA germinativo foram analisadas por meio de sequenciamento direcionado, utilizando um painel com 122 genes associados à predisposição ao câncer.
Variantes patogênicas em genes relevantes
Ao todo, foram identificadas 79 variantes patogênicas em 70 pacientes. Entre essas alterações, 21 ocorreram em genes clinicamente relevantes. Um dos achados mais significativos foi a concentração de variantes nos genes MMR, diretamente relacionados à síndrome de Lynch — um indicativo de que essas alterações germinativas podem desempenhar um papel no desenvolvimento do melanoma uveal.
Caso clínico ilustra impacto de mutação no gene MLH1
Um caso específico chamou a atenção dos pesquisadores: um paciente portador de uma variante germinativa no gene MLH1 apresentou monossonia do cromossomo 3 em seu tumor, com perda do alelo funcional do MLH1. A análise por imunohistoquímica confirmou a ausência da expressão da proteína MLH1. O sequenciamento completo do genoma tumoral revelou assinaturas mutacionais compatíveis com deficiência no sistema de reparo de DNA, incluindo SBS6, ID1 e ID2.
Melanoma uveal pode integrar espectro da síndrome de Lynch
Segundo os autores, os dados sugerem que as alterações germinativas em genes MMR podem ser responsáveis por uma parte dos casos de melanoma uveal e que a doença deve ser considerada como parte do espectro tumoral da síndrome de Lynch.
Conflitos de interesse e próximos passos
A publicação menciona que um dos autores possui vínculos financeiros com empresas farmacêuticas, enquanto outro detém patentes relacionadas ao tema — o que foi devidamente declarado como possível conflito de interesse.
O estudo amplia a compreensão sobre os fatores genéticos do melanoma uveal e abre caminho para novas pesquisas. A confirmação do papel dessas variantes germinativas pode influenciar estratégias de rastreamento e aconselhamento genético em famílias com histórico da doença.
Referência:
Anaïs Le Ven et al. Uveal Melanoma and the Lynch Syndrome Tumor Spectrum, JAMA Ophthalmology, 2025. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2025.1779
